今天的中國腫瘤藥物創(chuàng)新，是歷史上不曾有過的。

藥審改革促成了資源向創(chuàng)新領(lǐng)域集中，這有別于仿制藥主導(dǎo)的時期。而腫瘤藥物的開發(fā)，吸引了最多的醫(yī)療資源。

中國是全球腫瘤患者最多的國家，而且發(fā)病率還有上升趨勢。針對腫瘤藥物，研發(fā)生態(tài)在日趨完善，一些本土的創(chuàng)新成果也已經(jīng)出現(xiàn)。同時，醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)面臨的競爭也是高烈度的：研發(fā)或商業(yè)化環(huán)節(jié)的落后，都可能拖垮一家創(chuàng)新藥企。

共識

跨國藥企和本土藥企的高管們有一個共識：中國市場的新藥上市速度在加快，競爭烈度在加強。

“過去在大的藥企，每個藥不做四五年的臨床試驗是進不了中國市場的，中國病人還要再等四五年藥物才能進醫(yī)保”,基石藥業(yè)大中華區(qū)總經(jīng)理趙萍對第一財經(jīng)記者表示，“現(xiàn)在我們的普拉替尼和美國同時開始臨床實驗，美國獲批的時間僅比國內(nèi)早六個月”。普拉替尼是基石藥業(yè)開發(fā)的一款RET抑制劑，用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。

趙萍已經(jīng)在醫(yī)藥企業(yè)摸爬滾打二十多年時間，在加入基石藥業(yè)之前，她是百時美施貴寶的中國區(qū)總經(jīng)理。在百時美施貴寶期間，她推動了全球首個PD-1抑制劑歐狄沃在中國上市。“審批制度的改革，加速了一些藥物的批準速度。”她評價說。

趙萍的繼任者，百時美施貴寶的現(xiàn)任中國總經(jīng)理陳思淵持有類似的觀點。

去年的三月份，百時美施貴寶的歐狄沃獲得中國藥品監(jiān)督管理局的批準，聯(lián)合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者。歐狄沃由此成為首款在中國擁有胃癌適應(yīng)癥的PD-1抑制劑。

“在中國全面深化藥品審批制度改革的背景下，此次的中國獲批距離該適應(yīng)癥獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準僅隔了4個半月”，陳思淵此前對第一財經(jīng)記者表示。

這種共識產(chǎn)生的背景是，中國的藥物審核制度改革已經(jīng)進行了六年時間。

中國藥物審評改革開始于2015年，當(dāng)時國務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》釋放出清晰的信號。此后陸續(xù)出臺臨床默示許可期等一系列政策，從制度上逐步完善了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的頂層設(shè)計。

從2015年至今大約6年時間，這對于創(chuàng)新藥物而言，通常不足以完成研發(fā)上市的全生命周期。不過，中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會、中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會共同發(fā)布的研究報告《構(gòu)建中國藥物創(chuàng)新生態(tài)體系》認為，目前“中國建成了一個相對完整的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)”，改革激發(fā)了本土和跨國藥企、生物科技公司、投資者、學(xué)術(shù)界、監(jiān)管等各方的良性互動。

中國既是全球第二大的醫(yī)藥市場，也是全球腫瘤患者最多的國家，對于腫瘤藥物的臨床需求迫切。腫瘤藥物領(lǐng)域獲得的資源投入，尤其引人注目。單從臨床數(shù)據(jù)來看， 2019年中國在腫瘤的臨床研究544個，2020年達到711個，2021年截至8月份已經(jīng)達到了535個。

“未來5年百時美施貴寶將有近30個新產(chǎn)品和適應(yīng)癥引入”，陳思淵透露，該公司準備在2025年將目前1600人左右的員工數(shù)量增加一倍，而擴張開始于研發(fā)團隊，以確保新管線的布局、臨床試驗以及注冊方面工作的開展。

“活躍的商業(yè)環(huán)境整體是好事情，但這也需要廠家有競爭力。在醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是生物醫(yī)藥領(lǐng)域，競爭力是通過研發(fā)投入來實現(xiàn)的。”陳思淵對第一財經(jīng)記者表示。

而研發(fā)，對于中國本土的創(chuàng)新藥企不是容易的事。

競爭臨床資源

腫瘤藥物的臨床階段投入普遍要高于其他藥物。

“無論是投入的時間周期，還是整體的投入費用方面”，藥研社首席醫(yī)學(xué)官陳祖武對第一財經(jīng)記者表示，腫瘤藥物的研發(fā)都更有挑戰(zhàn)性，比如同樣的臨床三期研究，腫瘤藥物的投入可能達到心血管藥物的兩倍。

2017年的6月，中國正式加入ICH(人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會)。這是中國與發(fā)達國家藥物開發(fā)標準的進一步接軌，提高了國內(nèi)制藥企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)的規(guī)范性。

此后，監(jiān)管機構(gòu)對于臨床階段又進行了兩項重要的改革：將臨床試驗申請由審批制改為到期默認制，臨床試驗機構(gòu)資格認定實行備案制。

新監(jiān)管框架改善了臨床研究的速度和流程。

“在這個框架下，我們臨床研究的要求會有一些差異”，陳祖武介紹說：“會有更多的第三方供應(yīng)商(主要是臨床CRO機構(gòu))的進入，有更多的實驗室(比如獨立的醫(yī)學(xué)影像中心)的介入，這會產(chǎn)生比較大的費用。”

創(chuàng)新藥企早期普遍難以構(gòu)建起完善的臨床團隊，因其牽涉到醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計等方方面面的人才。所以有些藥企在藥品的臨床一期即采取外包策略，有的藥企則在完成一期臨床試驗后，在更復(fù)雜的二期臨床階段開始采取外包策略。

2019年，中國藥物臨床試驗的數(shù)量超過1600個，相比十年前不足100個的臨床試驗數(shù)量增長超過20倍。這其中，腫瘤藥物的臨床實驗是占據(jù)了最大比例。不過，不管是恒瑞醫(yī)藥、百濟神州等大藥企自己組建臨床研究團隊，還是基石藥業(yè)、信達醫(yī)藥等尋求第三方的CRO團隊協(xié)同，都最終指向醫(yī)院等臨床機構(gòu)的需求。

但中國的有臨床試驗資質(zhì)的醫(yī)院并不充足。

據(jù)《構(gòu)建中國醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)體系》報告的數(shù)據(jù)，國內(nèi)臨床試驗中心數(shù)量由2015年的375家增長到2020年的1078家。但“多數(shù)中國臨床研究機構(gòu)的過往經(jīng)驗仍普遍不足。 在2019-2020年承擔(dān)臨床試驗的1078家機構(gòu)中，兩年內(nèi)承擔(dān)超過20項臨床研究的機構(gòu)不到機構(gòu)總數(shù)的30%。中國機構(gòu)承擔(dān)國際多中心臨床試驗的經(jīng)驗更為匱乏，僅有6%的機構(gòu)在過去兩年間承擔(dān)超過20項國際多中心臨床試驗。”

高水平的學(xué)術(shù)帶頭人更加稀缺。

“我們的臨床機構(gòu)是增加的，但是金字塔尖的專家數(shù)量還是相對恒定。如果臨床研究突然增長的話，這部分資源還是會緊缺，因為大家都會找最頂級的專家。以黑色素瘤臨床研究為例，大家都想找北大腫瘤醫(yī)院的朱軍教授。”陳祖武表示。

一項腫瘤藥物的臨床試驗，需要頂級的學(xué)術(shù)牽頭人，以及與之配合的兩三百科研、實驗室等人員。快速增長的臨床研究需求，以及稀缺的專家團隊，導(dǎo)致腫瘤臨床階段的開支水漲船高。

“臨床試驗成本還是比美國低的，我覺得要低30%以上”，趙萍對第一財經(jīng)記者表示，不過“成本一定是越來越高的”。

效率為王

除了研發(fā)階段的成本壓力，藥企面臨的另外一項壓力是腫瘤藥物價格的普藥化趨勢。

中國的醫(yī)保政策目標是通過集中競價談判等措施來降低藥品進入醫(yī)院端的價格，從而構(gòu)建一個更加普惠的醫(yī)療系統(tǒng)。不管醫(yī)藥企業(yè)喜歡與否，腫瘤藥物近年來降價趨勢明顯，PD-1抑制劑領(lǐng)域尤其如此。

在百時美施貴寶的歐狄沃最初進入中國市場的時候，患者每年的治療費用可達50萬左右。在此后的數(shù)年時間里，中國的創(chuàng)新藥企快速跟進，截至目前已經(jīng)有五款本土企業(yè)研發(fā)的PD-1抑制劑上市。而今年8月獲批上市的康方生物PD-1抑制劑安尼可，疊加患者救助項目的話，兩年費用已可控制在4萬元內(nèi)。

腫瘤藥物企業(yè)同時面臨研發(fā)成本的剛性上升，醫(yī)?？刭M的價格天花板?？焖賹崿F(xiàn)商業(yè)化，成為不二的選擇。這也是為什么眾多腫瘤藥物優(yōu)先選擇一個小的適應(yīng)癥破冰。

國家政策規(guī)定，對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品醫(yī)療器械，臨床試驗早期、中期指標顯示療效并可預(yù)測其臨床價值的，可附帶條件批準上市。

據(jù)陳祖武介紹，為了加快腫瘤藥物上市，不少藥企采用的策略是先找一些“無藥可用”的小瘤種，只做僅有幾十例受試者的二期試驗，在效果驗證后容易獲批上市。藥企此后再通過上市后研究，將藥品使用范圍擴展至患者更多的大適應(yīng)癥，從而增加患者受益，延長產(chǎn)品生命周期。

目前國內(nèi)上市的幾款PD-1藥物均是以小適應(yīng)癥獲批，實現(xiàn)初步商業(yè)化后再尋求上市后的臨床研究。據(jù)藥研社統(tǒng)計的中國臨床試驗登記注冊中心數(shù)據(jù)，2019年登記的腫瘤領(lǐng)域上市后臨床研究共有1290項，2020年登記有2072項，年增長率高達60.6%。

腫瘤藥物獲批后快速推向醫(yī)生和患者，同樣至關(guān)重要。趙萍對記者表示：“對于大多數(shù)企業(yè)來說，過去的人海戰(zhàn)術(shù)行不通了，我看到很多公司都在提升效率的過程中，這是企業(yè)未來考慮的，商業(yè)模式上要更加有效。”

中國腫瘤藥物市場的創(chuàng)新生態(tài)正在形成，競爭的強度也在提升。趙萍認為，“腫瘤藥物的全產(chǎn)業(yè)鏈在加速過程中”。如果研發(fā)缺乏效率，或者商業(yè)化缺乏效率，每個環(huán)節(jié)都可能把一家創(chuàng)新公司拖垮。